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歐洲科學家新發現!“不老藥”NMN或可治療敗血症?
2022-08-15
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腹膜炎,許多人可能對這個詞比較陌生,但實際上,這種病已經伴隨人類很久了,早在古埃及,人們就已經發現了這種疾病,並且認為這種病是一種不詳的預兆。到了現代,科學家給出了明確的定義,它是腹腔和腹膜因細菌感染、化學刺激、物理損傷等原因所引起的炎症反應。據說,著名的魔術師哈利·胡迪尼就死於腹膜炎。



腹膜炎一旦發生,腹腔滲液中大量的細菌與毒素經腹膜吸收後就會進入血液中,非常容易引起敗血症,敗血症相當致命,如果不及時採取措施,很容易造成多器官衰竭甚至死亡。據《柳葉刀》的一篇研究顯示,全球近20%的死亡與敗血症相關 。

 

無論是敗血症還是腹膜炎,它們的實質都是巨噬細胞介導的炎症反應。先前的研究表明,患有腹膜炎和敗血症期間,我們體內的NAD+水準會降低,而NAD+是氧化應激和炎症反應的重要調節因數,那麼補充NAD+前體能否改善腹膜炎和敗血症期間失調的炎症反應呢?

 

為了解決這一問題,歐洲科學家選擇NMN作為NAD+前體,進行了一系列實驗,其研究成果發表於《Frontiers in Molecular Biosciences》。他們發現NMN能抑制細菌感染,顯著提高敗血症小鼠的存活率。



研究人員選擇了7-12周的雄性小鼠,分為兩組,一組進行盲腸結紮穿刺術(CLP),誘發腹膜炎和中度敗血症,另一組進行假手術,手術結束後,對CLP的小鼠分別注射NMN溶液(185mg/kg,相當於人體900mg/天)和生理鹽水,持續4天,測量各組小鼠的生理指標。


一、大幅減少敗血症造成的死亡

 

從圖1A中可以看出,NMN治療組的小鼠的生存率顯著高於對照組,由於敗血症導致的高死亡率,對照組小鼠4天後的存活率僅僅只有12%,而NMN組小鼠的這一數據高達51%。

 

體溫方面,對照組小鼠在手術後2小時,體溫就顯著下降,到手術後24小時體溫達到最低值,平均下降了6.07℃。而NMN治療不僅可以緩解小鼠術後6小時體溫的下降,並且在6小時後,還能促使體溫回升,術後24小時已經恢復至正常體溫,與對照組小鼠存在顯著差異。

 

兩組小鼠的存活率和體溫的顯著差異說明NMN治療可大幅減少敗血症造成的死亡,並且緩解和改善敗血症引起的症狀。


1:接受盲腸結紮穿刺術後兩組小鼠的存活率(A)和體溫(B)


二、降低細菌負荷和促炎細胞因數,提升NAD+水準

 

我們知道,敗血症是由細菌和毒素進入血液造成的,因此,評估血液迴圈中細菌數量十分重要,科學家一般是採用“細菌負荷”這一指標來衡量。結果顯示,NMN治療組小鼠的細菌負荷顯著降低。有趣的是,在體外的NMN抑菌實驗中,NMN雖說有一定的抑菌效果,但作用比較有限,而在體內抑菌效果就非常顯著。這是為什麼呢?研究人員推測NMN降低細菌負荷並不是直接抑制細菌的生長,而是通過刺激宿主對於感染的反應來實現的。


2:NMN治療組和對照組的細菌負荷


除了細菌負荷,測量NAD+水準也非常重要,畢竟這是它的“本職工作”。正如先前研究發現的那樣,與假手術組相比,接受CLP的對照組小鼠血液中的NAD+水準顯著降低,但NMN治療小鼠的NAD+水準與假手術組並無顯著差異。
有趣的是,無論是NMN治療組還是對照組,其血液中的NAM(煙醯胺)的代謝產物1-甲基煙醯胺水準都顯著升高了,這表明CLP誘導的腹膜炎和敗血症會消耗大量的NAD+,而補充NMN可以部分維持細胞的NAD+水準。


3:各組小鼠的NAD+和1-甲基煙醯胺的水準


腹膜炎和敗血症作為典型的炎症反應,因此測量炎症介質濃度自然是必不可少的。研究人員還測量了各組小鼠中32種炎症介質的濃度,發現接受CLP的兩組小鼠中,13種促炎細胞因數的濃度都顯著增加,但兩組間仍有區別,NMN治療組小鼠的兩種促炎細胞因數(CXCL10和 IL-6)相比於對照組小鼠,濃度要更低一些,說明NMN可以部分降低炎症細胞因數,減輕炎症。

三、改善心肺的免疫炎症和能量代謝

 

我們在前面已經提及,敗血症可能會導致多器官功能衰竭,甚至死亡。而在所有器官中,心臟和肺部是最容易受到敗血症影響的兩個器官,因此,研究人員檢測了各組小鼠心肺的基因表達情況,發現在接受CLP的兩組小鼠的心肺中,與免疫相關的通路普遍下調。

 

但兩組小鼠中仍有區別,與對照組相比,NMN治療組的小鼠心臟的炎症因數IL-6相關表達出現了下調,與此同時,肺部的先天性免疫反應相關基因表達也出現了下調,說明NMN治療可以通過調控基因表達來抑制過度的炎症和免疫反應。

 

敗血症除了引起炎症,造成多器官衰竭,實際上還會造成許多營養素的代謝障礙,包括碳水化合物,脂質和蛋白質。在基因表達上,研究人員也發現了這種變化。在NMN治療小鼠中,其肺部的碳水化合物代謝明顯改善,心臟和肺部的脂質代謝也得到了上調,這表明NMN可以改善心臟和肺部的免疫反應和能量代謝,減少敗血症對器官造成的損傷。

總結先前也有科學家研究過NAD+前體對於敗血症的影響,但採用的NAD+前體是NR,結果顯示只有NR預處理的敗血症小鼠才表現出顯著的益處,如果小鼠患上敗血症後再用NR,並沒有表現出明顯的效果,而且預處理使用的NR的劑量較大,為300mg/kg。

 

這項研究採用的NAD+前體是NMN,不僅使用的劑量比較小,只有185mg/kg,而且效果也很不錯,即使是患上敗血症的小鼠,在經過NMN治療後症狀明顯好轉,存活率也得到大幅提升。這說明NMN在治療細菌感染引起的敗血症方面,具有顯著優勢。
在這項研究中,研究人員不僅證實了自己的猜測,補充NAD+前體NMN的確能改善敗血症,而且通過測量各種指標挖掘出了NMN治療敗血症多樣化的作用機制,不僅是常規的提高NAD+水準,還包括刺激宿主對於細菌感染的反應,抑制細菌的生長繁殖;抑制炎症細胞因數,降低炎症;改善糖代謝和脂質代謝,為細胞提高充足的能量。



由於NMN良好的安全性和治療敗血症的有效性,因此,補充NMN是一種很有希望的抑制細菌感染以及保護器官的治療方法,期待NMN未來在臨床上的進一步表現!